【人物与科研】烟台大学祝艳平课题组JOC：一锅反应构建吡咯并[2,1-a]异喹啉等异片螺素核心骨架

导语

吡咯并[2,1-a]异喹啉是一种重要的杂环骨架，广泛存在于天然产物中。例如：具有抗癌、抗菌和抗HIV药效活性的片螺素（Lamellarin）以及异片螺素（Isolamellarin）等海洋天然产物，其主要药效骨架都含有吡咯并[2,1-a]异喹啉骨架（图1）。然而高效构建此类骨架的合成方法仍十分有限，多采用效率低下的多步合成策略以及过渡金属参与的反应，因此，进一步发展一种安全高效的合成新方法是值得研究的课题。近日，烟台大学祝艳平课题组在I₂-DMSO组合试剂体系中，无需使用金属催化剂，通过一锅反应在构建吡咯并[2,1-a]异喹啉方面取得了新突破。相关成果发表于The Journal of Organic Chemistry（DOI:  10.1021/acs.joc.1c01682）。

图1. 具有药理活性的片螺素和异片螺素衍生物

（图片来源：The Journal of Organic Chemistry）

祝艳平课题组简介

祝艳平课题组自2017年成立以来一直从事串联反应、金属催化、药物化学等方面的研究。研究方向主要侧重点是基于串联反应设计，实现多样性稠、螺环和杂环合成，从而产生新颖的合成设计策略和探索新型合成方法学；可控自由基反应探求生物活性分子合成的新途径、新方法，实现活性天然产物的一锅直接合成。近年来，课题组开展了金属催化和自由基化学的研究，并取得了阶段性成果。课题组已经在国际知名学术期刊发表多篇文章，包括Org. Chem. Front.、Adv. Synth. Catal.、Org. Lett.、J. Org. Chem.等国际知名期刊。

祝艳平简介

祝艳平，烟台大学副教授，研究生导师。2013年于华中师范大学化学学院获博士学位，师从吴安心教授；2013-2015年在比利时安特卫普大学（Antwerp University）从事博士后研究，合作导师Bert Maes；2015-2017年入选欧盟玛丽居里学者（Marie Curie fellow）；2017年入职烟台大学药学院。作为负责人先后主持了国家自然科学基金青年项目、山东省重点研发、山东省青年创新团队人才引育计划、欧盟玛丽居里项目、比利时博士后基金等项目。以第一或通讯作者在诸多学术期刊发表SCI论文30余篇，授权专利3项。

前沿科研成果

色原酮稠合吡咯并[2,1-a]异喹啉和色原酮稠合吲嗪并[8,7-b]吲哚的一锅合成：碘促进O-乙酰苯氧基丙烯酸酯与四氢异喹啉和四氢-β-咔啉的氧化[2+2+1]环化

吡咯并[2,1-a]异喹啉类化合物具有独特的生物活性，已被广泛应用于医药、化学等领域。因此，一直以来它的合成受到了合成化学家们的广泛关注。片螺素就是这样的一类天然产物，它于1985年首次被分离出来，目前为止已经报道了70多种不同的片螺素。经典合成方法是经过逆合成分析多步合成此类产物骨架，然而合成路线过长、反应条件较为苛刻、高效性有待提高。最近，Thasana课题组开发了一种多步法合成功能化的吡咯并[2,1-a]异喹啉，其可以通过 Cu(I) 催化和微波辅助偶联获得异片螺素 A，但合成底物兼容性较差、底物范围有限。在合理的设计下，作者开发了一种以1,2,3,4-四氢异喹啉和邻乙酰苯氧基丙烯酸酯为原料，在I₂-DMSO组合试剂体系下一锅合成色原酮稠合吡咯并[2,1-a]异喹啉的方法（图2b）。

图2. 异片螺素母核的合成策略

（来源：The Journal of Organic Chemistry）

为了优化反应收率，作者以1,2,3,4-四氢异喹啉和邻乙酰苯氧基丙烯酸酯作为模板底物，对反应温度、碘用量、溶剂种类、添加剂种类进行了筛选，最终发现在130 ℃条件下，DMSO作为溶剂，加入1.0当量的碘，反应12小时可以72%的分离收率得到目标产物。

在获得最佳条件后，作者接下来考察了1,2,3,4-四氢异喹啉和邻乙酰苯氧基丙烯酸酯的底物兼容性。如图3所示，成功获得了多种预期的色酮稠合吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物 （3aa-3kd，34-75%）。当1,2,3,4-四氢异喹啉和邻乙酰苯氧基丙烯酸酯底物上含有给电子基团或卤素和吸电子基团时都能以中等至优的产率生成相应的色酮稠合吡咯并[2,1-a]异喹啉产物。

图3. 邻乙酰苯氧基丙烯酸酯和四氢异喹啉的底物范围

（图片来源：The Journal of Organic Chemistry）

接下来，作者发现将1,2,3,4-四氢异喹啉替换为四氢-β-咔啉能够有效地提供色酮稠合吲嗪并[8,7-b]吲哚，并且考察了四氢-β-咔啉与邻乙酰苯氧基丙烯酸酯的底物兼容性（图4）。

图4. 以四氢-β-咔啉合成色酮稠合吲嗪并[8,7-b]吲哚

（图片来源：The Journal of Organic Chemistry）

为了进一步验证该方法的实用性，作者进行了天然产物结构修饰实验，并以得到相应产物（3va, 3wa, 5va and 5wa, 42-52%）（图5a）。此外克量级实验也以61%的分离收率得到相应产物（图5b）。

图5. 天然产物的结构修饰和放大实验

（图片来源：The Journal of Organic Chemistry）

随后，为了探究反应机理，作者进行了下列控制实验。首先，当3-(2-乙酰苯氧基)丙烯酸乙酯（1a）与碘在DMSO中在100 °C下反应5分钟时，3-(2-(2-碘乙酰基)苯氧基)丙烯酸乙酯（1aa）和3-(2-(2-氧乙酰)苯氧基)丙烯酸酯（1ab）可以通过MS（APCI）检测。反应混合物可在标准条件下与四氢异喹啉（2a）进一步反应，得到所需产物目标产物3aa（图6a）。此外，3-(2-乙酰苯氧基)丙烯酸乙酯（1a）可以与碘和CuO在MeOH中回流反应生成3-(2-(2-碘乙酰基)苯氧基)丙烯酸乙酯（1aa），这已被MS(APCI)证实（图6b）。原位生成的3-(2-(2-碘乙酰基)苯氧基)丙烯酸乙酯（1aa）也可以在标准反应下与四氢异喹啉（2a）反应得到产物3aa（图6c）。作为替代方式，我们选择了分子间三组分反应来进一步解释反应机理，使用容易获得的α-碘代苯乙酮（6a）和水合苯甲酰甲醛（9a）作为底物在标准条件下分别以68%和60%的产率获得了目标产物吡咯并[2,1-a]异喹啉（8aa）（图6d-6e）。

图6. 控制实验

（图片来源：The Journal of Organic Chemistry）

基于相关的控制实验和参考文献，作者提出了可能的反应机理（图7）。最初，o-乙酰苯氧基丙烯酸酯（1a）在碘和DMSO存在下经过碘化和氧化得到中间体2-(碘甲基)喹啉（1aa）和喹啉-2-甲醛（1ab）。随后，1ab与1,2,3,4-四氢异喹啉（2a）通过缩合反应得到中间体A。然后，中间体A在三氟乙酸或HI的影响下互变异构为相应的烯醇形式中间体B，中间体B发生分子内1,3-偶极环加成和氧化得到最终产物3aa。

图7. 可能反应机理

（图片来源：The Journal of Organic Chemistry）

综上所述，作者开发了一种碘促进的1,3-偶极环化反应，实现一步高效合成色原酮稠合吡咯并[2,1-a]异喹啉和色原酮稠合吲嗪并[8,7-b]吲哚。该反应操作简便、底物简单易得、反应条件温和、无需使用氧化剂和金属催化剂。此外，该反应具有良好的底物兼容性和合成实用性，为异片螺素衍生物的合成提供了一条全新路径。

该工作以“One-Pot Synthesis of Chromone Fused-Pyrrolo[2,1-a]isoquinolines and Indolizino[8,7-b]indoles: Iodine Promoted Oxidative [2 + 2 + 1] Annulation of O-acetylphenoxyacrylates with Tetrahydroisoquinolines and Noreleagnines”为题发表在The Journal of Organic Chemistry（DOI: 10.1021/acs.joc.1c01682）上。第一作者为烟台大学2018级硕士研究生尚志豪和2019级硕士研究生张象金，通讯作者为烟台大学祝艳平副教授和华中师范大学吴安心教授。研究工作得到了国家自然科学基金（21702091和21772051），烟台市科技创新发展计划（2020MSGY114）和烟台“双百计划”的大力支持。同时感谢山东省高等学校青年创新团队人才引育计划。

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